文／林煜軒｜台大醫院精神部主治醫師，曾任跨國藥廠醫藥學術顧問
治療「遲發性不自主運動」（tardive dyskinesia）的新藥 valbenazine，在 2017 年 4 月 11 日獲得美國食藥署（FDA）核准上市，從其 2016 年 8 月申請新藥查驗登記（New drug application）開始僅花了8個月的時間。而研發 valbenazine 的藥廠 Neurocrine Bioscience 是一家專門研發神經科學（neuroscience）與內分泌（endocrine）疾病藥物的小公司。這則當紅的小藥廠研發傳奇，可說是全世界的生技產業、學界、官方審查單位最熱門的話題。
《新英格蘭醫學期刊》專文報導之 Valbenazine 研究圖表。
Valbenazine 是第一個被美國食藥署核准治療「遲發性不自主運動」的藥物。生技製藥界都有項長期以來的重大困擾：基於用藥安全考量，嚴謹的新藥查驗登記流程往往曠日廢時，使得許多至今沒有好的治療方式的疾病，遲遲等不到有效的治療藥物。
目前美國食藥署有四種加速新藥審查的方式—快速審查（fast track）、突破性藥物（breakthrough）、優先審查（priority review）及加速核准（accelerated approval），希望能解決這樣困境。而 valbenazine 就是同時以快速審查、突破性藥物、優先審查三種方式快速通關！其創新突破與臨床意義可見一斑。
第一代抗精神病藥在 1950 年代問世後，就發現長期使用抗精神病藥物，會引起一種不自主的運動：病人一開始會無法控制地噘起嘴唇、咂嘴發出聲音、舌頭不聽使喚……，接下來是四肢也會不自主地亂動。
這種「遲發性不自主運動」在 1990 年代第二代抗精神病藥陸續上市後顯著地降低許多，但根據統計：第一代抗精神病藥造成「遲發性不自主運動」的每年發生率約為 8.5%，而第二代抗精神病藥每年仍有 3.1% 產生這種不可忽視的副作用。因為「遲發性不自主運動」經常是無法回復的，而且在停掉抗精神病藥後，進步也相當有限。
註：臨床上權衡利弊得失，服藥控制症狀帶來的好處，通常遠勝過「遲發性不自主運動」的副作用。若對藥物有疑慮，應個別依據病情與醫師討論。
Valbenazine的新藥審查為何能如此快速？
Valbenazine 從 2016 年 8 月申請新藥查驗登記（New drug application，NDA）到 2017 年 4 月核准上市，僅花了 8 個月的時間。最關鍵的第三期臨床試驗被認為是最大功臣：研究成果在今年五月不僅刊登在精神醫學界最頂尖的《美國精神醫學期刊》（American Journal of Psychiatry），最權威的《新英格蘭醫學期刊》（New England Journal of Medicine）也專文報導此研究的創新之處，認為是快速通過新藥審查的主要原因。
這項第三期臨床試驗招募 234 位中、重度「遲發性不自主運動」患者，隨機分派到安慰劑、每天服用 40 毫克、80 毫克藥物三組。6 週之後，服用 80 毫克 Valbenazine 患者的「遲發性不自主運動」已有顯著的改善（P<0.0001），而此時服用 6 週安慰劑的患者也再隨機分派為上述兩種藥物劑量的組別。
在後續的治療中，所有服用該藥物的患者，也都有顯著地改善。所有受試者在第 48 週後停藥，一個月後（第 52 週）再次檢測，他們的「遲發性不自主運動」又再次復發。而在一項臨床試驗裡，能結合、運用多種巧妙的實驗設計：安慰劑到藥物的交叉試驗（cross-over）、劑量比較、停藥評估、「遲發性不自主運動」的客觀評估－特別運用「遠距評估」的方式，這些都是讓這項高效率的臨床試驗佳評如潮的功臣。
筆者整理這項臨床試驗中，三項獨特創新的研究方法，以供業界與學界借鏡：
一、遠距評估
患者的「遲發性不自主運動」是由臨床評估者製成影音檔後，再統一由試驗中心裡專長為動作障礙的神經科醫師，依據不自主運動量表（AIMS）評分，這些評分的專家都不知道受試者的治療階段、藥物劑量等資訊，以避免先入為主的資訊干擾。這種遠距評估的設計雖然昂貴，但是確保研究結果客觀的創新方式。
二、高等統計分析
這項研究有兩階段的隨機分派，為了要整合不同比例對照分組的設計，統計學家使用「混合效應邏輯迴歸分析模型」（mixed-effect logistic-regression model）統整分析安慰劑對比藥物、以及不同藥物劑量的對照結果。
三、高效率的上市前安全性評估
研究人員用藥物流行病學的研究方法，依據病人使用藥物的時間與劑量，建立一個觀察性的前瞻資料庫，計算藥物副作用發生的比率，以此評估藥物上市前的安全性。結果顯示與 valbenazine 相關的副作用為嗜睡、以及可能造成心律不整的心臟傳導 QT 時距延長。但沒有憂鬱症狀惡化或自殺的風險；而憂鬱與自殺風險，是類似機轉的藥物，用來治療亨汀頓舞蹈症 tetrabenazine 標註在仿單黑框警語的嚴重副作用。
Valbenazine 的研發故事鼓舞了辛勤研發的學者，以及一些小本經營的生技產業：一家沒有任何上市產品的小藥廠，能使所有跨國大藥廠都頭痛的查驗登記制度，用一篇創新的臨床試驗方法使之折服；而高效率地核准新藥上市。他的臨床意義耀眼，使得困擾精神醫學界將近五十年的「遲發性不自主運動」見到了一絲曙光。
參考文獻
- Hauser RA, Factor SA, Marder SR, et al. KINECT 3: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial of valbenazine for tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 2017;174:476-484
- Davis MC, Miller BJ, Kalsi JK, et al. Efficient Trial Design – FDA Approval of Valbenazine for Tardive Dyskinesia. N Engl J Med. 2017 May 10. [Epub ahead of print]
利益衝突聲明：本人與 Neurocrine Bioscience 藥廠、以及 valbenazine 之相關藥物無任何利益衝突。
